传统上，针对内源性和外源性阿片类肽及其受体的研究都集中在疼痛的介导及超量应用导致成瘾上。阿片生长因子(OGF)是一种自分泌产生的内源性阿片类肽，它能与OGF受体(OGFr)相结合，下调细胞周期蛋白依赖性抑制性激酶，抑制DNA合成，使细胞周期阻滞于G(1)/S期〔1〕。OGF-OGFr是具有很强活性的抑制性通路，作为细胞增殖的调控因子，广泛存在于动物和人的细胞和肿瘤中。OGF-OGFr通路在内环境稳定、上皮再生修复中起重要调节作用，对保持健康、疾病治疗具有重要意义。研究显示两者相互作用的效应为抑制生长发育、肿瘤形成、血管形成及免疫效应〔2〕。OGF-OGFr通路失调使细胞增殖加速，导致自身免疫性疾病和肿瘤的发生发展。多种药物和小分子物质可以调节OGF-OGFr通路，包括间断或连续的使用阿片类拮抗剂纳曲酮(naltrexone)、基因修饰OGFr的表达、OGF抗体中和OGF等。OGF对于恶性肿瘤的治疗具有潜在的临床价值。为了解其应用在肿瘤治疗中的意义，现将其研究进展综述如下。

1 OGF-OGFr通路的作用机制

为研究OGF如何进入细胞，用四甲基罗丹明-5(6)异硫氰酸酯(5，6-tetramethylrhodamine)标记OGF(RhoOGF)，COS-7细胞中加入RhoOGF，其在37℃时才能被细胞摄入，4℃时则无摄入，显示了完全的温度依赖性。作用15 min后RhoOGF即可检测到，30 min内在细胞质和细胞核内都能观察到，并能在细胞内存在5 h。加入100倍浓度的OGF或拮抗剂naltrexone，能减少RhoOGF进入细胞。用10-5～10-8mol/L RhoOGF培养的细胞，DNA合成减少24%～36%，与未标记的OGF作用结果相近(DNA合成减少了26%～39%)，表明RhoOGF同样能发挥作用。施加网格蛋白(clathrin)siRNA，能减少RhoOGF的摄入，导致DNA合成下降。提示OGF是通过clathrin介导的入胞作用发挥功能。入胞作用与胞内高尔基体途径无关〔3〕。OGF进入细胞是通过clathrin介导的主动转运，且具有饱和性。

OGF需要通过与OGFr结合后进一步转移到核内发挥功能，OGF-OGFr的核浆转运依赖核定位信号。为观察OGF-OGFr复合物从细胞质到细胞核的转运过程，用OGFr全长的探针与强绿色荧光蛋白(eGFP)融合，并且用siRNA敲除了核转运蛋白(karyopherin)α1,α2,α3,α4，α6,karyopherinα1，Ran，结果，头颈部鳞癌(SCCHN)SCC-1细胞株的karyopherinβ1和Ran下调，没有OGFr-eGFP被转运到核内。溴脱氧尿苷(BrdU)标记指数在siRNA karyopherinβ1和Ran沉默组比对照组增加了44%，而karyopherinα1,α2,α3,α4和α6 siRNAs组则没有变化〔4〕。显示OGF-OGFr 通路调节细胞增殖依靠karyopherinβ1介导的核浆转运，RanGTP/RanGDP以梯度变化穿过核膜，而不是依靠karyopherinα相关的适应分子。因此，OGF-OGFr复合物才能及时准确地穿过核膜转运到核内进而发挥作用。核输入物质分层的水平提供了对于OGF-OGFr精细调节多元化的通路，就像调节细胞和组织一样。

研究显示，内源性OGFr和外源性表达的OGFr-eGFP，在leptomycinB(LMB)作用下显示明显的核内累积，提示OGFr以染色体区维持(CRM)1依赖的方式转运。一段核转运信号相关的共有的DNA序列已被确认，其中亮氨酸(leucines)L217 L220 L223和L225到丙氨酸(alanine)的突变会导致核内蓄积减少。强绿色荧光蛋白标记的出核信号(NES-eGFP)对LMB发生反应，显示该序列具有独立的核转运功能。OGFr的羧基端存在着串联重复序列，6/7的串联重复序列移除后形成三角区域(deltaTR)即显示细胞抑制活性的缺失，提示此重复序列有助于受体的定位，并可能与其功能有关〔5〕。至于OGFr核转运的详细机制尚不明确。

2 阿片类拮抗剂的作用

由于其受体阻断作用，阿片类拮抗剂，如naloxone和naltrexone，仍广泛用于可逆性的毒品和酒精的过量应用。随着OGF-OGFr通路调节细胞增殖的功能被发现，它们的作用就有了新的意义。有研究〔6〕建立了组织培养模型，用低剂量naloxone(LDN)和高剂量naltrexone(HDN)对卵巢癌细胞进行短期的和连续的受体阻断，显示受体阻断的持续时间决定着对细胞增殖的反应。每天施加LDN可阻断OGF-OGFr的作用4～6 h，上调OGF和OGFr 18～20 h。LDN间断地阻断OGFr使DNA合成受到抑制，而应用HDN造成持续性的受体阻断，则导致细胞生长加速〔6〕。这可能是由于LDN上调了OGF和OGFr的表达，刺激产生足够的OGF和OGFr发挥作用。表明OGFr受体阻断持续的时间，而不是阻断剂的剂量，决定着生物治疗的结果。

LDN上调OGF和OGFr在翻译水平而不是在转录水平。短期的受体阻断后产生生长抑制作用需要p16和(或)p21细胞周期依赖性抑制性激酶，而不影响细胞生存。同时使用LDN和OGF比单独使用一种能产生更明显的抑制作用〔6〕。

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