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头颈部恶性肿瘤是我国常见的疾病，在全身恶性肿瘤中约占19.9%～30.2%，目前对于头颈部恶性肿瘤的治疗，主要采取的方法法为以手术切除为主的综合序列治疗，但是5 年总生存率提高不足50%，如何进一步提高头颈部恶性肿瘤治疗的有效率成为临床中亟待解决的问题。血管靶向治疗（vascular targeted therapy）对晚期头颈部恶性肿瘤患者有良好的效果。内皮抑素（endostatin）是一种分子量约20 kDa 的胶原蛋白ⅩⅤⅢC 末端片段，具有血管生成抑制因子的作用，最先由O'Reilly 在体外培养小鼠血管内皮瘤细胞系时发现的［1］。由于内皮抑素半衰期短、不稳定以及需要高剂量等缺点，限制了其在临床中的应用［2］，后来通过在内皮抑素的N 端额外加上9 个氨基酸，重组成一种结构相对稳定的重组人血管内皮抑素，才逐步应用于临床。2005 年国家食品药品监督管理局批准重组人血管内皮抑素作为非小细胞肺癌治疗药物［3］。重组人血管内皮抑素能特异性的抑制血管内皮生长、迁移，进而控制肿瘤生长及转移。重组人血管内皮抑素与放化疗联合应用产生一定的协同作用，有望成为继放化疗、化疗之后又一新的抗肿瘤方法。现就以血管内皮抑素联合放化疗在晚期头颈部恶性肿瘤方面的研究进展作一综述。

1 重组人血管内皮抑素作用机制

重组人血管内皮抑素可以通过多种途径产生抗肿瘤作用，血管内皮抑素主要的靶细胞为血管内皮细胞，作用机制在于其直接作用于内皮细胞表面受体、调节内部凋亡机制及影响细胞内外基质蛋白，限制内皮细胞的增殖分化、迁移侵袭、形成管型，抑制肿瘤异常血管生成。

1.1 内皮抑素调节内皮细胞内外基质蛋白影响新生血管生成

有研究表明血管内皮抑素通过调节抗凋亡蛋白Bcl-2 和促凋亡蛋白Bax 以及细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶caspase-3 的表达，直接诱导内皮细胞细胞凋亡［4］。金属基质蛋白酶2（matrix metallo proteinase 2，MMP-2）是降解细胞外基质和血管基底膜中Ⅳ型胶原最主要的酶，在血管形成和肿瘤组织侵袭、转移过程中都起重要作用，内皮抑素能抑制基质蛋白酶MMP-2 的活化和催化作用来产生新生血管抑制效果［5］。

内皮抑素也可以直接进入内皮细胞内，通过与原肌球蛋白结合，原肌球蛋白微丝被诱导裂解，内皮细胞凋亡产生；内皮抑素还可抑制抗细胞凋亡的胰岛素磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylionsitol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（PKB）信号转导通路，进一步促进细胞凋亡［6］。内皮抑素还可以通过下调β-连环蛋白（β-catenin），从而抑制Wnt/β-catenin信号通路下游产物周期蛋白D1 的表达，进一步调控血管内皮细胞的细胞周期，阻断G0/G1 期细胞进入 S 期［7］。

1.2 内皮抑素作用于内皮细胞表面相关受体

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种在内皮细胞生长中必不可少的促细胞分裂因子，在血管生成和细胞增殖迁移中起重要作用。重组人血管内皮抑素不仅可以抑制VEGF 因子的表达，还能阻断血管内皮生成因子诱导内皮生长因子受体KDR/Flk-1 磷酸化，抑制VEGF 与其受体的结合［8］，阻碍受体及下游信号分子的磷酸化，阻断VEGF-VEGFR 生成通路，抑制新生血管的生成。除了VEGF，碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）是另一种有丝分裂原，它通过激活受体酪氨酸激酶，调节内皮细胞的增殖、迁移和成管。重组人血管内皮抑素抑制b- FGF 诱导的细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2 和 p38 活化，阻断b-FGF 介导的肿瘤血管生成和肿瘤转移［9］。

1.3 逆转异常新生血管达到血管正常化

肿瘤内促血管生成信号与抗血管生成信号失衡，形成异常的血管网络，其特征主要表现是血管的不完整、扩张、迂曲和高渗。随着肿瘤的增长，肿瘤细胞压迫血管和淋巴管，损害血流及淋巴回流。这些血管异常共同导致肿瘤微环境异常，其特征是间质性高压（血管外静水压力升高）、缺氧和酸中毒。这些改变限制化疗药物进入肿瘤内，增加肿瘤对辐射产生抵抗，还导致了基因的不稳定性，增加了肿瘤恶性程度，低pH 环境和缺氧还能使免疫细胞毒性功能降低，这些微环境的变化导致了放化疗、化疗以及免疫治疗疗效降低。有学者发现内皮抑素处理后的移植瘤微血管密度（microvessel density，MVD）减少但壁细胞密度（mural cell density）并未改变，这说明内皮抑素可以选择性的修剪一些未成熟的新生微血管，并将其他微血管转化成更成熟的表型［10］，Fu 等［11］学者通过CD31 和CD34 免疫组化分析发现，内皮抑素选择性抑制未分化内皮细胞。内皮抑素对未分化肿瘤血管有明显抑制作用，这可能是促进肿瘤内部新生血管正常化的基础。综上所述，可知血管内皮抑素可以逆转未成熟的新生异常血管改变肿瘤内部缺氧，增加化疗药物灌注，提高放化疗效果，使血管结构和功能正常成了抗血管药物治疗肿瘤新观念［12］。

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