巴一教授在做学术报告

2017年7月8日，“第十一届中国肿瘤内科大会（CSMO）暨第六届中国肿瘤医师大会”在北京举行。CSMO大会从2007年开始举办，到今年已经走过了11年的历程。大会见证了中国肿瘤内科的发展和抗肿瘤药物的临床研究所取得的诸多进展。CSMO大会具有鲜明的特点，本次大会除了传统肿瘤治疗及相关诊断领域的学术交流以外，更重要的是与会专家、学者紧跟新的免疫治疗研究等国际前沿，分享新经验、新成果，共同推动我国肿瘤内科研究和诊断治疗水平的不断进步。

此次会议结束后，本刊记者就食管癌肿瘤免疫等相关问题，采访了天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科主任巴一教授。

免疫系统在肿瘤发生发展中起着重要作用

巴一教授首先介绍说，免疫治疗是继手术、化疗、放疗等肿瘤传统治疗方法之后新兴的肿瘤治疗方法，肿瘤疫苗、免疫监测点抑制性单克隆抗体、基因修饰的T淋巴细胞等，已经在多项临床应用中取得了令人鼓舞的结果，免疫治疗也由此成为当前肿瘤治疗发展最快和最有希望取得突破的领域。

巴一教授接着介绍说，近年来国内外大量研究表明，免疫系统在肿瘤的发生发展中起着重要作用。免疫编辑在肿瘤发展过程中分为三个阶段：清除、平衡、逃逸。在免疫清除阶段，固有免疫与适应性免疫系统同时发挥作用来杀伤肿瘤细胞，此时临床上很难观察到肿瘤的发生。如果此阶段得以完成，肿瘤细胞可被完全清除，宿主也会免于罹患肿瘤的命运。但在该阶段常会有少数变异的肿瘤细胞存活，并进入到免疫平衡阶段。免疫平衡阶段在肿瘤免疫编辑过程中最为漫长，甚至有的会持续至宿主死亡。在该阶段中，仅有适应性免疫的参与，而NK细胞及其他参与固有免疫识别、杀伤等作用的细胞或因子并未参与其中。T细胞、IL-2、IFN-γ 等均被证实在此阶段中使肿瘤细胞维持在一种功能性休眠状态，这种状态被认为是生长因子与残存细胞的免疫力所致杀伤作用之间博弈的结果。在这种自然选择的压力下，残存的肿瘤细胞极有可能获得免疫逃逸的变异，此时肿瘤细胞则进入免疫逃逸阶段。

在免疫逃逸阶段中，变异的肿瘤细胞或不被适应性免疫系统侦查，或对免疫效应机制不敏感，或在肿瘤微环境中诱导出抑制免疫力（如Treg细胞）的状态。除此以外，具备免疫逃逸功能的这些肿瘤细胞还可以诱导产生生长因子（如VEGF、TGF-β 等），此后，肿瘤细胞迅速增殖并最终为临床所诊断。在免疫逃逸阶段，肿瘤细胞可以通过分泌细胞因子或聚集抑制性免疫细胞形成肿瘤细胞生长的微环境，干扰和阻止机体免疫系统对肿瘤细胞增殖的监控。在这些抑制性细胞或因子中，尤其是以PD-1/PD-L1（PD-L2）通路最为引人注目。PD-1/PD-L1通路是在肿瘤微环境中通过诱导已活化的T细胞凋亡来达到免疫耐受效果。

巴一教授解释说，PD-1主要表达在肿瘤浸润淋巴细胞、B细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞表面，而PD-L1则广泛表达于上皮细胞、造血细胞及肿瘤细胞中，两者的结合可使已活化的T细胞转变为无反应型T细胞，体内试验发现肿瘤细胞的PD-L1高表达可促使识别肿瘤特异性抗原的T细胞大量凋亡，这与另一免疫检查点CTLA-4作用机制不同。CTLA-4通过与第二共刺激因子CD28的拮抗作用来使T细胞的活化受到抑制，而PD-1/PD-L1通路则作用于已活化T细胞的杀伤阶段，这也成为两者联合治疗的理论基础。近年来，大量的临床前试验（动物试验或细胞学试验）均证实，通过截断PD-1/PD-L1通路可抑制消化道肿瘤的生长，这使医学界对PD-1/PD-L1抑制剂在消化道肿瘤治疗中的应用充满期待。

免疫抑制剂疗效引人注目

巴一教授说，近年来免疫治疗成为肿瘤治疗的最大进展之一。有研究表明，在实体瘤中，PD-L1蛋白的表达较正常组织明显升高。在肺癌组织中，有研究发现PD-L1蛋白的阳性表达率可达36%，且其高表达预示着较差的预后，而在消化道肿瘤中也发现了类似结果。既往多项研究分别应用免疫组化方法对胃癌患者中PD-L1蛋白的表达进行检测，发现PD-L1蛋白的阳性表达率为42.16%至65%，而在正常胃黏膜中PD-L1蛋白高表达极其罕见，且这些研究对PDL1蛋白与其他临床病理参数的分析显示，PD-L1蛋白高表达与较深的肿瘤浸润程度及较差的预后相关，在结直肠癌中也发现了类似的结果。结直肠癌中PD-L1蛋白表达的研究发现，其PD-L1的阳性率为44.76%至55.14%，而其与肿瘤浸润深度、肿瘤分期及预后也成负相关。

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