从临床的肿瘤诊疗从放、化疗时代过渡到靶向、免疫治疗时代开始，按照生物标记物划分肿瘤类型，逐渐成为一种与传统的按原发器官分类并行的肿瘤区分方式。在越来越多的肿瘤新药适应症里，已经不会简单罗列*期*癌，而是出现了如EGFR基因突变的III期肺癌、HER2基因突变的III期乳腺癌等字样。

2017年，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗 dMMR/MSI-H 型不可切除或转移性经治的实体瘤患者。这是全球首个直接根据生物标记物划定适应症的泛癌种肿瘤药物，让微卫星不稳定（MSI）这一热门的肿瘤免疫标记物得到了监管层的官方认证。

微卫星，即人类基因组中的短串联重复序列（STR），包括单核苷酸的重复、双核苷酸的重复，甚至更多核苷酸的重复。微卫星遍布人类基因组中，目前知道的微卫星已经达到1900万个左右。

基因组中的微卫星示意图

1997年，美国国家肿瘤研究所（NCI）首次对MSI进行了定义。与正常组织相比，肿瘤组织中由微卫星重复单元的插入或缺失所导致的微卫星长度的改变，称为微卫星不稳定，是肿瘤中常见的第5种突变类型，MSI-H肿瘤即指具有微卫星高度不稳定表型的肿瘤。

据统计，2015年，中国有约450万癌症新发病例。对于被检测为MSI-H的患者，其适用的肿瘤治疗方案往往与没有发生这类突变的患者不同，因此，国内越来越多的基因检测公司开始为肿瘤患者提供MSI检测服务，但一直没有监管批准的MSI检测产品上市。

这种状况持续到2021年。1月下旬，国家药品监督管理局（NMPA）批准了桐树基因申请的“微卫星不稳定（MSI）检测试剂盒（多重荧光PCR-毛细管电泳法）”，该试剂盒是国内首个获得NMPA批准的微卫星不稳定检测试剂盒，在临床上为医生制定个体化诊疗方案提供参考依据。成立4年，桐树基因擒获MSI检测首证，背后是一条怎样的注册报批之路？首证落地，MSI检测和肿瘤精准医疗将发生如何变革？近日，动脉网对桐树基因创始人严令华进行了专访，尝试解答这些问题。

MSI-H人群疾病负荷大，临床病理特征独特

我们谈及肿瘤基因突变，通常是指点突变、插入/缺失、融合和扩增。这类基因突变往往造成某一两个基因功能异常，从而引发其所在的通路信号传递异常，恶性肿瘤就在这个过程中发生、发展。MSI-H肿瘤也有相似的产生逻辑，但更为复杂。

处于编码区的MSI导致移码突变，会触发相关基因功能失活，由于微卫星数量庞大且遍布整个基因组，因此位于多个基因上的微卫星不稳定将会导致与肿瘤相关的多个信号通路中的多个基因功能异常，进而导致MSI-H肿瘤的发生发展。

MSI-H 的表型最早是在遗传性结直肠癌中被发现，但后来的研究发现，MSI-H 肿瘤发生于多个部位中，最常见的发生部位为结直肠、子宫内膜和胃，同时也发生于其他部位。

各个癌种的MSI-H患者比例

如果根据各个癌种MSI-H的发生率估算，每年新发MSI-H肿瘤患者达到30多万，这个数字与每年新发乳腺癌病例数相当，远高于前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等其他高发肿瘤。与此同时，不同MSI-H肿瘤患者在临床病理、分子病理方面往往具有相似的特征。

MSI-H肿瘤与其他癌种年新发病理数比较 数据来源：JCO Precis Oncol

例如，有研究表明，MSI多发生在II期结直肠癌、近端结肠，并且MSI-H型肿瘤具有分化较差、伴有粘液成分、淋巴管血管、T细胞浸润等临床病理上的特征。同时，MSI-H肿瘤是具有分子共性的，研究表明，MSI的现象多见于KRAS野生型、BRAF突变型、PIK3CA突变型，TMB-H的患者中，且特定的通路MMR、WNT、PI3K和NOTCH的基因突变在MSI-H肿瘤中存在富集现象，这与肿瘤起源的部位是无关的。也就是说，MSI-H肿瘤是一类独特的肿瘤，拥有一套独有的分子发生机制，并具备特殊的临床/分子病理特征。

由此可见，以MSI作为区分肿瘤类型的生物标志物，一方面能够找出数量庞大的同类型患者，这些患者具有差异化的肿瘤治疗需求；另一方面，带有MSI-H生物标志物特征的肿瘤患者，通常具有相似临床病理、分子病理特征，可以帮助临床医生制定、优化针对MSI-H型肿瘤患者的完整治疗方案。这也是MSI检测的临床价值日益受到重视的底层逻辑。

MSI检测的4大临床价值

MSI检测最早被用在林奇综合征的筛查中。林奇综合征曾被称作遗传性非息肉病性结直肠癌（(Hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)，是遗传性肿瘤中发生率最高的一类。MSI 检测可以作为林奇综合征的初筛手段，对于确定为MSI-H 的患者，则采用林奇综合征致病基因MMR的胚系突变检测，来明确诊断。

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