来源| 肿瘤医学论坛

作者:程羽昕，王立峰

单位:南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心

肺癌是目前我国癌症患者死亡的首要原因，其发病率高，预后较差。约70%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在临床诊断时处于晚期。而传统疗法(手术、放疗和化疗)在控制晚期肺癌进展方面疗效有限。分子靶向治疗针对NSCLC特定分子类型有疗效，但通常服用8~12个月出现获得性耐药。因此，寻找延长总体生存时间的替代治疗方案成为肺癌治疗的一个重要焦点。近年来，免疫治疗在肺癌的生物治疗领域取得了巨大进展，免疫卡控点抑制剂(程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)、基因修饰的特异性免疫细胞(嵌合抗原受体T细胞/T细胞受体嵌合型T细胞)及疫苗成为研究的热点。免疫疗法，包括肿瘤疫苗，均是经过激活免疫系统诱导患者的抗肿瘤反应。肿瘤疫苗可以通过靶向肿瘤细胞的特异性抗原来激发个体的免疫反应，从而产生抵抗肿瘤的效应。疫苗针对肿瘤的特异性抗原有多种，包含肿瘤细胞，带有病毒载体的DNA，蛋白质或肽等。而联合佐剂接种能增强抗原的特异性免疫反应。肿瘤疫苗治疗的最终目标是利用免疫系统的固有诱导性和特异性产生持久且记忆力强的活性，从而产生更快、更强大的免疫能力。现就个体化肿瘤疫苗在肺癌免疫治疗中的研究进展予以综述。

01

肿瘤抗原相关疫苗

1.1 TG4010

1.2 L-BLP25

L-BLP25是由BLP25脂肽、三种脂质和免疫佐剂单磷酰脂质A构成的脂质体疫苗。L-BLP25疫苗能够经过靶向MUC1，诱导细胞免疫反应，可能导致表达MUC1的肿瘤组织产生免疫排斥反应。Palmer等开展了晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验，结果显示，患者对L-BLP25疫苗的耐受性较好，且疫苗能诱导患者自身机体发生细胞免疫应答反应，为进一步的临床探索和应用奠定了基础。Butts等开展了一项ⅡB期临床试验，纳入171例ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，入组患者在一线化疗或放化疗后病情稳定。结果显示，疫苗组患者的中位生存时间与对照组比较差异无统计学意义。研究表明，晚期NSCLC患者的L-BLP25维持治疗是可行的。接种疫苗后的常见不良反应为流感症状，注射部位的不良反应和环磷酰胺引起的恶心症状等。一项随机双盲Ⅲ期试验纳入Ⅲ期不可手术患者，随机分配接受脂质体BLP25疫苗或安慰剂治疗，结果发现接种疫苗组和安慰剂组的总体生存率比较差异无统计学意义，后研究停止。

1.3 黑色素瘤相关抗原A3(MAGE-A3)

1.4 纽约食管鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)

1.5 CIMAvax-EGF

CIMAvax-EGF疫苗的成分为表皮生长因子受体(EGFR)蛋白耦合蛋白。CIMAvax-EGF疫苗经过触发表达EGFR的癌细胞，激发免疫系统，产生特异性免疫反应。在NSCLC患者中开展的一项随机Ⅱ期临床研究，证明了CIMAvax-EGF疫苗在临床应用的安全性，接种疫苗后51.4%(35/69)的患者产生良好的抗EGF抗体应答反应，而对照患者未产生抗EGF抗体应答反应。虽然晚期肺癌患者接种疫苗后没有明显的生存改善，但年龄＜60岁的患者和达到抗EGFR抗体滴度的患者具有一定的生存获益，且疫苗组较对照组有改善患者生存获益的趋势。在另一项针对ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究中，一线化疗后的患者随机分配到疫苗治疗组或对照组，结果显示，与对照组相比，疫苗治疗组患者的血清EGF水平明显降低，且疫苗治疗可有效诱导患者体内产生抗EGF抗体应答反应，患者可耐受长期CIMAvax-EGF疫苗治疗;疫苗治疗组与对照组的中位生存时间比较差异有统计学意义。目前，新的CIMAvax-EGF疫苗相关的临床试验正在推进中。

02

新抗原相关疫苗

肿瘤的发生常伴有多个基因的突变，其中一些突变产生的新抗原可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞。这些新抗原具有肿瘤特异性，是肿瘤组织中表达的非正常人类基因组来源的抗原，包括突变产生以及病毒整合的肿瘤基因。突变产物或病毒来源的新抗原不会导致机体的免疫耐受，它们代表着肿瘤免疫治疗的个体化。通过鉴定新抗原，体外合成相应抗原肽或核苷酸而制成个体化疫苗。因此，筛选鉴定出肿瘤特异性“新抗原”是改善肿瘤免疫治疗效果的关键技术之一。

对于接受免疫卡控点抑制剂治疗的患者，高的肿瘤非同义突变负荷与临床结局的改善相关，且突变来源的新抗原可以引起免疫反应，控制肿瘤的生长。因为抗原损失引起的免疫逃避很少发生，所以来自驱动突变的新抗原有望成为疫苗靶点。但是目前有关肺癌新抗原疫苗的临床试验还在研究中。对EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的NSCLC患者，约50%具有EGFRT790M驱动突变。目前已有研究报道了对EGFRT790M突变的免疫反应。EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药患者的疫苗靶点主要是研究三种人类白细胞抗原-A2限制性T细胞表位，其中包含EGFRT790M突变的蛋氨酸残基。与野生型EGFR衍生的表位相比，EGFRT790M突变衍生的抗原决定簇可诱导更强的T细胞反应。这些T细胞表位提供了一个新的预防和治疗EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的免疫治疗方法。更多EGFRT790M突变相关疫苗的临床试验值得研究者们去开发。Cai等从常见的突变基因预测个性化的人类白细胞抗原Ⅱ类限制性新表位，如鼠类肉瘤病毒癌基因和EGFR基因等。Karasaki等使用两种方法筛选人类白细胞抗原Ⅰ类限制性新抗原作为疫苗靶点:①从数据库中提取共同的突变作为靶点;②基于每例患者肿瘤组织的全外显子组测序数据寻找靶点。由于患者之间的错义突变很少相同，所以第一种方法可能不适用于大多数NSCLC患者。因此，建议通过全面的基因组测序确定个体突变，然后开发基于新抗原的最佳免疫疗法。

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