PD-1/PD-L1 免疫治疗在肿瘤中的耐药机制和研究进展

来源

药学学报 ISSN 0513-4870,CN 11-2163/R

作者

严时佳，孙蕾，万国辉

中山大学药学院

摘要

程序性死亡受体 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 是一种重要的免疫抑制分子，其通过与细胞程序性死亡-配体1 (programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1) 结合启动 T 细胞程序性死亡使肿瘤细胞获得免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂通过阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，进而治疗多种癌症。

随着美国 FDA 陆续批准抗 PD-1 单抗 nivolumab、pembrolizumab 和抗 PD-L1 单抗 atezolizumab 等免疫检查点抑制剂用于治疗黑色素瘤和进展期非小细胞肺癌等，癌症治疗迎来新曙光。

但是只有约 20%患者在接受治疗后获得了长期疗效，且多数患者后期耐药复发。

因此，确定有效的生物标记物和开发新靶点是当前提高患者免疫治疗响应率的重要任务。

本文就抗 PD-1/PD-L1 药物在肿瘤中的作用机制、预测生物标志物的发展获得性耐药的机制以及联合治疗的发展进行综述。

关键词

程序性死亡受体 1;细胞程序性死亡-配体 1;免疫治疗;耐药;生物标志物

程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1, PD-1, 又称CD297) 是由Pdcd1 编码的 I 型跨膜蛋白，是 CD28 免疫球蛋白超家族的一员。

在多种免疫细胞中均有表达，包括 T 细胞、B 细胞和髓细胞，可抑制 T 细胞的激活、调节 CD8+ T 细胞的效应性[1]。

细胞程序性死亡-配体 1(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1, 又称 CD274、B7-H1) 是 B7 家族中一个负性 T 细胞共刺激分子，由人 9号染色体上基因编码，广泛表达于树突状细胞等抗原提呈细胞表面。

PD-L1 主要 由 IF-γ 诱导产生，通过与 PD-1 结合抑制 CD8+ T 细胞的增殖和活化。

有研究表明，PD-1 及其同源配体主要抑制炎症反应时周围组织 T 细胞的活性，并通过诱导活化的 T 细胞凋亡、促进 T 细胞衰竭、增强调节性 T 细胞的免疫抑制功能、抑制 T 细胞的增殖与活化和产生白介素 (interleukin-2，IL-2) 等方式调控自身免 疫，同时也介导了肿瘤的免疫逃逸[2,3]。

PD-1 表达于多种肿瘤组织中的肿瘤浸润型淋巴细胞，包括头颈部癌[4]、黑 色素瘤[5]和非小细胞肺癌 (non-small-cell lung cancer, NSCLC)[6];PD-L1 也在多种恶性肿瘤中高表达，如 NSCLC 等。通过靶向 PD-1 和 PD-L1 的免疫治疗可以克服肿瘤环境的免疫抑制、重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，进而治疗多种癌症。

目前，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的免疫检查点抑制剂包括:PD-1 单抗 nivolumab (BMS)、pembrolizumab (Merck)，PD-L1 单抗 atezolizumab (Genentech)、avelumab (Emd Serono)、durvalumab (Astrazeneca)。

尽管肿瘤免疫治疗在一些患者身上取得了显著且持久的疗效，但 PD-1 或 PD-L1 治疗的患者响应率只有 20%~30%。

一方面，预测反应率的生物标志物研究的不足限制了临床患者治疗策略的有效性的提高;另一方面，由于机体免疫调节信号通路错综复杂，耐药成为免疫治疗发展的一大难题和挑战。

因此，发现更有效的预测生物标志物以及探究免疫治疗的内在机制和耐药机制是解决当前免疫治疗难题的重要任务。

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临床实验与生物标志物

两项有关 nivolumab 治疗癌症进展的耐药 NSCLC 患者的Ⅲ期临床试验 (CheckMate017, CheckMate057) 表明，鳞状或非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存(overall survival, OS) 和无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 在接受 nivolumab 治 疗 后 都 有 所 提 高 [7] 。

而有关 pembrolizumab 的 临 床 研 究 (Keynote010) 发现，PD-L1 表达大于 1% 的患者使用该单抗作为二线药物相较于化疗药的 OS 更高[8];尤其是 PD-L1 表达大于 50% 的肝癌转移的继发性肺癌患者 (患者无 EGFR 激活或 ALK 突变且未接受治疗)，使用单抗药物治疗的 OS、PFS 和生存率远高于化疗组 (Keynote024)[9]。

此外，durvalumab 治疗Ⅲ期 非转移性 NSCLC 的临床试验也显示出良好的效果[10]。

随着 FDA 批准 nivolumab 等抗体作为肿瘤的一、二线治疗药物，寻找具有预测治疗反应意义的生物标志物已成为临床研究需要迫切解决的课题。

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