真实案例

一名不满13岁的男孩，因罹患罕见疾病，导致全身淋巴液循环受损，生命垂危。费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)的研究人员经过努力，终于找出了致病的基因突变，并结合生物通路知识，确定了一种作用于该基因通路的现有药物，挽救了这个孩子。

这个案例是对精准医学治疗的最佳诠释，首次证明了一种药物可以完全重塑整个器官系统，并为许多患有类似淋巴循环障碍的患者带来了希望。

——费城儿童医院（CHOP）Hakon

Hakonarson博士与Yoav Dori博士

“2019-2020美国最佳儿童医院”亚军——费城儿童医院（CHOP）

怪病作祟，10岁男孩病危

丹尼尔（Daniel）是个热爱足球运动的男孩，可以在25分钟内跑完5公里。但10岁时，他的身体出现了可怕的变化：下半身肿胀，呼吸急促，心脏周围淋巴液积聚导致运动不耐受。母亲带他到当地医院就诊，医生把积液抽干，但液体仍在继续积聚，于是他被转到费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)，接受淋巴管团队的进一步评估。

在费城儿童医院，淋巴管治疗小组阻断了异常的淋巴流动，并使用了微创方法来稳定病情。但在接下来的2年里，积液再次发生并恶化。尽管采取了各种微创和外科干预措施，但丹尼尔的呼吸问题和肿胀更加严重，常用于淋巴疾病的西罗莫司也不起作用。丹尼尔的病情越来越糟，医疗团队已经没有选择的余地了。

全外显子测序，发现ARAF突变

费城儿童医院应用基因组的中心主任Hakon Hakonarson博士是遗传学和基因组学方面的专家，同时也是一名儿科肺科医生，他就丹尼尔的病例咨询了淋巴管临床小组。Hakonarson说：“我们的基因组学团队现在也能看到所有的淋巴管病人。基于这项工作，CHOP现在正在扩展一个复杂血管异常研究项目，旨在研究损害血液或淋巴管正常发育的潜在基因突变。”

Hakonarson的团队对丹尼尔的DNA进行了全外显子测序(WES)，目的是确定导致他这种状况的特殊基因。他们同时也对来自另一个中心的一名年轻成年患者的DNA进行了全外显子组测序检测，该患者患有严重的淋巴疾病。在这两种情况下，测序都在ARAF基因中发现了此前未发现的功能获得突变。不幸的是，那名成年患者在随后的实验性治疗开始前就已死于这种致命的疾病。

WES测序

来自费城儿童医院（CHOP）的淋巴成像和干预创新中心的Dori博士说:“这么患儿患有一种淋巴传导障碍疾病，称为中央传导性淋巴异常。该基因突变导致异常淋巴管不受控制地增殖，导致淋巴液泄漏、水肿和呼吸困难。

“淋巴系统有时被称为‘被遗忘的循环’。”Dori博士说，“淋巴系统与心血管系统相互作用，吸收并将组织中的液体返流到静脉循环。由于淋巴液在体内循环，它在免疫功能以及脂肪和蛋白质的运输中起着至关重要的作用。异常的淋巴循环常未被诊断出来，可导致胸腔、腹腔或其他组织积液，导致呼吸窘迫、腹部肿胀、四肢或组织严重肿胀。”

靶向基因通路找出现有药物

研究人员将ARAF基因突变插入实验动物斑马鱼的胚胎中，探索其功能。随后，斑马鱼也出现了类似的异常淋巴管。下一步是使用一种名为MEK抑制剂的药物，这种药物对受ARAF基因影响的生物通路起作用。结果显示，这种药物“拯救”了斑马鱼的结构缺陷，使它们的淋巴管发育正常。

MEK抑制剂此前已被批准用于治疗皮肤癌和黑色素瘤患者，它能够让异常淋巴系统进行自我改造。Hakonarson博士和Dori博士根据他们的斑马鱼实验结果，咨询了CHOP肿瘤学小组血管畸形领域的专家Jean Belasco博士。Belasco博士获得了FDA的同情许可，允许在丹尼尔身上使用一种名为Trametinib（曲美替尼）的MEK抑制剂。

Trametinib（曲美替尼）

实验显效，丹尼尔回来了

通过重新利用这种现有药物来阻断导致生长失调的信号，研究人员让患儿的淋巴通道重塑变成正常的解剖结构和功能，显著改善了他的状况。

在开始实验治疗后的两个月内，丹尼尔的呼吸得到了改善。开始治疗3个月后，他的体液潴留有所减少，能够减少补充氧气，开始呼吸室内空气，并开始更多的身体活动。核磁共振成像显示他的淋巴管正在自我重塑。后来，他停止了吸氧，转而呼吸室内空气。丹尼尔腿上的肿胀渐渐消失了。

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