假定运动强度主要募集慢肌，或白肌纤维产生的乳酸优先向慢肌转运并氧化清除，形成乳酸肌内循环，血乳酸不会有太大增加。当肌纤维产生乳酸超过慢肌的处理能力时，过剩肌乳酸向循环释放，才导致血乳酸快速增加和微环境酸化，形成乳酸肌外循环（图2A，实线），到达心肌、肝和肾脏作为糖异生的底物。这种优先性假设与实验相符。不同速度运动后肌乳酸和血乳酸表现为相似的变化趋势，但肌乳酸阈的出现先于血乳酸阈的出现（冯连世等，1994a），血乳酸增加滞后表明肌乳酸向外转运在肌乳酸阈浓度之后。不同速度运动时，肌肉NADH/NAD和乙酰CoA/CoA比值的变化与肌乳酸变化趋势相似。在乳酸阈速度附近，肌肉NADH/NAD和乙酰CoA/CoA比值均有一个迅速升高的“阈值”（冯连世等，1994b），表明运动强度跨越肌乳酸阈时伴随肌纤维代谢的转变。当癌细胞存在时，肿瘤将从乳酸肌外循环中获益（图1）。有氧糖酵解可能从循环中争夺更多的糖异生产物（葡萄糖），甚至直接摄取循环乳酸作为原料（Hui et al.，2017）。由此推断，抗肿瘤的运动强度、间歇等应该以乳酸肌内循环为主。经典的肌乳酸阈反映肌乳酸生成与运动强度形成的拐点，肌乳酸清除阈反映肌肉乳酸廓清能力有上限，包括MCT介导的肌内乳酸穿梭与线粒体氧化（Brooks et al.，1999）。线粒体乳酸氧化复合物由MCT1、CD147、mLDH和细胞色素氧化酶（cytochrome c oxidase，COX）组成，支持肌内乳酸穿梭（Hashimoto et al.，2008）。当运动肌乳酸超出清除阈，对肿瘤的作用可能走向反面（图2A，虚线）。

图2 区隔化的乳酸阈与运动抗肿瘤的特异性Figure 2.The Compartmentation of Lactate Threshold and Antitumor Specificity of Exercise注：A运动强度与肌乳酸生成、抗肿瘤作用的关系；B抗肿瘤作用与血乳酸的关系；C抗肿瘤作用与肝脏乳酸循环速率的关系；D抗肿瘤作用与癌细胞乳酸摄取或释放的关系。

5.2 肝乳酸转化阈

肝脏是乳酸肌外循环的去向之一。乳酸进入肝脏经LDH氧化为丙酮酸，将面临：1）经丙酮酸脱氢酶转化为乙酰COA，进入TCA循环、脂肪合成途径；2）经转氨酶转化为丙氨酸，可进入蛋白质代谢；3）经糖异生生成葡萄糖，维持血糖稳态。丙氨酸和葡萄糖可回到血液循环。当癌细胞存在时，若肝脏乳酸循环速率越高，给肿瘤提供的葡萄糖就越多，有氧糖酵解加剧，导致能源无限消耗和恶病质，这与实验和临床数据相符。癌症恶病质患者肝乳酸循 环 往往 过 度 激 活（Schein et al.，1979；Shyh-Chang，2017）。骨骼肌收缩会发生脱氨基反应，丙氨酸和葡萄糖反复地在肌肉和肝之间进行氨的转运。葡萄糖-丙氨酸循环速率越高，给肿瘤提供丙氨酸也越多，丙氨酸可作为肿瘤生长和代谢所需的替代碳源（Sousa et al.，2016）或与葡萄糖与丙氨酸的碳源都来自骨骼肌运动产生的乳酸或丙酮酸相关。肝脏对乳酸转化速率越高，糖异生越多，对运动中能量供应越有利；但同时对肿瘤也越有利，骨骼肌碳损耗也越多。因此，肝脏乳酸循环可能存在一个阈值，即保证血糖平稳但也不能刺激无效循环（图2C）。抗肿瘤运动应该以低乳酸输出为主，减轻肝脏乳酸负荷、对肝脏乳酸循环的过度激活。

5.3 癌细胞乳酸阈

如果癌细胞生成的乳酸能自我清除，危害程度将大幅降低。然而癌细胞会排出乳酸导致微环境酸化、血管增生、免疫逃逸等严重危害。循环乳酸还可以进入癌细胞构成肿瘤生长的原材料（Hui et al.，2017）。因此，抗肿瘤运动首先应该以骨骼肌低乳酸输出为主，减少向癌细胞输送“粮草”。运动强度越大，癌细胞从循环摄取乳酸可能越多（图2D，实线）。那么，运动能否减少癌细胞的乳酸释放？优秀耐力运动员乳酸阈提高的原因是骨骼肌乳酸清除力强，导致运动时乳酸释放减少，延迟了血乳酸拐点的出现。癌细胞或面临骨骼肌同样的问题，细胞内乳酸超过阈值就向外逸出，产生不利的后续影响（图2D，虚线）；另一方面，乳酸堆积促进癌细胞线粒体的生物发生，支持癌细胞增殖或存活（Romero-Garcia et al.，2019）。运动促进线粒体生物发生主要在骨骼肌，但不局限于骨骼肌。运动诱导系统性的线粒体生物发生（Little et al.，2011）。如果癌细胞乳酸摄取＞释放，促进癌细胞线粒体生物发生，后果可能十分不利。线粒体的增殖信号与癌细胞增殖有协同的可能性。PGC-1α/ERR转录轴在癌细胞的代谢重编程中同时具有促增殖和抗增殖特性（Deblois et al.，2013）。PGC-1α通过平衡线粒体能量生产和细胞增殖的需求，参与肿瘤发生的每一步（Luo et al.，2016）。因此，抗肿瘤运动一要有助于乳酸自我清除，二要能抑制癌细胞的线粒体生物发生。运动有助于乳酸清除与临床数据基本符合，乳腺癌患者对各种运动强度的血乳酸反应降低（Tosti et al.，2011），表明运动刺激乳酸自我清除，导致向循环释放减少。让运动抑制线粒体生物发生与目前认知相反。运动通常刺激线粒体生物发生，但乳酸对癌细胞线粒体生物发生的刺激作用能维持癌细胞存活或增殖（Romero-Garcia et al.，2019）或促进转移（LeBleu et al.，2014），因此运动产生的乳酸若经循环进入癌细胞将产生不利影响。癌细胞内乳酸超过阈值，可能激活免疫逃疫和不利的线粒体生物发生（图2D）。

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