乳酸是参与肿瘤所有进程必要且唯一的代谢分子。对于肿瘤乳酸的形成不仅是产生ATP的代谢过程，也是致癌的免疫调节过程，限制乳酸生成、转运及其信号转导是抗肿瘤的重要策略（San-Millan et al.，2017）。这与乳酸的运动训练理论恰好相反。乳酸循环和乳酸穿梭对运动的意义极其重要。骨骼肌与肌外组织保持高效的乳酸穿梭，减轻肌乳酸堆积，是保持骨骼肌工作能力的前提。LDHB在骨骼肌超表达的转基因小鼠（MCK-Ldhb）线粒体酶活性增强、线粒体呼吸加强，乳酸生成减少（Liang et al.，2016）。LDHB有助于催化乳酸向丙酮酸转化，经线粒体清除乳酸。这对肌肉而言是碳源回收利用，但为肿瘤生长开通新能源，使肿瘤细胞逃脱免疫增强了侵袭能力。

4 乳酸诱导脂肪褐化是改善代谢还是加剧恶病质

在肿瘤恶病质（cancer-associated cachexia）的过程中，白色脂肪获得某种分子水平变化而成为褐色脂肪，称之为褐化或棕色脂肪样变性（browning）。解偶联蛋白I（uncoupling protein 1，UCP1）表达并促进产热和供能失效。UCP1表达使脂肪组织线粒体呼吸只产热不合成ATP，几乎所有恶性肿瘤都有将白色脂肪持续转化为褐色脂肪的效应，这种变化将引起不可逆的肿瘤恶病质（Petruzzelli et al.，2014）。因此，抑制脂肪褐化对肿瘤恶病质具有临床价值。恰好相反，运动对于许多代谢性疾病的临床价值体现于脂肪褐化以消耗过剩的能量。运动敏感基因如PGC-1α、Irisin等都发挥促进白色脂肪褐化的重要作用（Sepa-Kishi et al.，2016）。乳酸在体内、体外能诱导脂肪褐化。乳酸通过PPARγ信号诱导UCP1表达，并不依赖HIF-1α、PPARα。乳酸对脂肪组织UCP1的表达调控由细胞内氧化还原应激介导，丙酮酸向乳酸转化增加，选择性上调棕色脂肪MCT1的表达（Carriere et al.，2014；Li et al.，2017）。研究揭示了乳酸诱导脂肪褐化的机制之一，乳酸形成消耗了大量NADH，细胞氧化应激增加；乳酸通过MCT1进入脂肪细胞向丙酮酸转化，释放NADH，减轻氧化应激，并诱导脂肪组织UCP1表达，导致脂肪褐化和线粒体增多（Carriere et al.，2020）。因此，运动乳酸生成对肿瘤恶病质的作用难以判断。

5 问题的症结：区隔化的乳酸阈

尽管运动乳酸生成是一过性的，与癌细胞乳酸代谢的意义或不一样，但不可否认的是，乳酸作为运动与肿瘤的代谢标志物，既是介导运动获得健康效益的“好”分子，也是导致肿瘤恶化的“坏”分子。对此需要一个新的阐述逻辑，否则难以把握运动抗肿瘤的特异性、个性化。乳酸的作用在某一阈值存在拐点，可能导致运动抗肿瘤作用从积极走向反面。经典运动生理学将肌纤维分为快肌纤维（白肌）、慢肌纤维（红肌），重要区分标志是乳酸的生成和清除能力。不同的运动强度对肌纤维的募集比例存在很大差异，运动强度越大对快肌募集越多，肌乳酸生成越多。不同的运动间歇乳酸清除也存在很大差异，间歇越短，肌乳酸积累越多。运动训练中的乳酸阈训练、乳酸耐受力训练、最大乳酸训练、低氧训练、高原训练、高住低训、低住高训等手段，都是运动强度、间歇和氧环境的精细组合，使骨骼肌与各器官达到运动项目要求的最佳适应状态。如果运动生成乳酸的骨骼肌不是肿瘤发生和转移的器官，那么运动是如何作用于肿瘤的呢？生物膜系统的区隔导致乳酸在组织细胞间的分布是不均匀的，细胞之间的乳酸穿梭在骨骼肌内部以及工作肌与心脏、大脑、肝脏和肾脏之间频繁进行。细胞内的乳酸穿梭在细胞浆、线粒体、过氧化物酶体之间进行。乳酸与丙酮酸的转化影响细胞氧化还原状态，乳酸本身是一个活性氧发生器（Brooks，2009）。因此，骨骼肌、血液、肝脏与癌细胞之间的乳酸穿梭可能是肿瘤命运的决定机制之一（图1）。

图1 运动肌乳酸生成与循环、肝脏、癌细胞之间的乳酸穿梭Figure Lactate in Skeletal Muscle and the Lactate Shuttle with Blood，Liver and Cancer Cell注：黑色粗线箭头指示抗肿瘤方向；红色虚线箭头指示促肿瘤、促转移方向；绿色背景MCT为细胞膜表面乳酸转运体；红色背景MCT为线粒体表面乳酸转运体；黄色背景GPR81为乳酸受体；蓝色背景不规则形状为癌细胞；白色矩形为细胞核区；LDH为乳酸脱氢酶；mtLDH为线粒体乳酸脱氢酶。

5.1 肌乳酸清除阈

快肌纤维对乳酸的氧化能力有限。当乳酸积累到一定程度，须通过MCT向细胞外转移；可以就近到慢肌经线粒体氧化，也可以向循环释放。研究表明，MCT1表达与骨骼肌的氧化能力和从循环中吸收乳酸的能力高度相关；运动引起的MCT1增加与肌肉中乳酸的流出增加也有关（Evertsen et al.，2001），说明MCT1介导的乳酸转运是双向通行的（Billat et al.，2003）。MCT4在IIa、IIb型肌肉中含量丰富，而在I型肌肉含量明显较低（Bonen，2000），表明MCT4负责II型肌纤维的乳酸逸出。MCT对乳酸的跨膜转运类似易化扩散，与质子交换协同进行（Juel，2001）。正常心、肝、肾由于乳酸浓度低，能从乳酸较高的循环中摄取乳酸。慢肌线粒体丰富，乳酸清除力强，也可以从乳酸较高的快肌纤维中摄取乳酸（Brooks，2009）。细胞之间区隔化以及MCT表达的个体特异性（Juel，2001），导致不同个体不同组织器官乳酸耐受力不一致。由于有些肌肉的快、慢肌纤维嵌合分布，当快肌乳酸生成不太多时，肌肉能自我清除一定的乳酸（即肌乳酸清除阈）。超出部分经循环进行肝脏糖异生或其他组织氧化清除。无论肝糖异生或其他组织氧化利用，都可能给肿瘤生长提供了机遇。

上一篇：基于的东盟区域性高发肿瘤领域研究态势分析
下一篇：没有了