运动使肿瘤组织乳酸浓度降低，肿瘤LDH同工酶LDHA表达下降，LDHB表达增加，乳酸生成被抑制并且MCT1表达下降（Aveseh et al.，2015），表明运动抗肿瘤与乳酸生成和转运被抑制有关。但在海马组织中运动能提高MCT1、MCT4蛋白水平以及脑室内乳酸水平（Portela et al.，2016）。在骨骼肌中急性运动对MCT蛋白表达的调节较复杂，mRNA和蛋白表达不一致。骨骼肌MCT在运动中参与乳酸转移，但MCT并非唯一的决定因素；骨骼肌作为运动的乳酸生成器官，MCT表达取决于乳酸产量以及受试者的乳酸耐受性（Thomas et al.，2012）。由于乳酸生成和清除能力的个体差异，运动抗肿瘤的实效与运动强度、时间和个体乳酸耐受力的关系应深入思考。

2 运动激活乳酸脱氢酶对癌细胞生长的利弊

乳酸脱氢酶（actate dehydrogenase，LDH）催化丙酮酸与乳酸之间的反应，碱性条件下促进乳酸向丙酮酸转化，而中性条件下促进丙酮酸向乳酸的转化。LDH存在于所有组织细胞，哺乳动物有3种类型LDH亚基（35kDa），包括LDHA（肌肉型）、LDHB（心肌型）、LDHC（睾丸型），亚基形成四聚体的同工酶（140 kDa）。LDHA在肌组织中表达，但在乳腺癌中也过量表达（Wang et al.，2012）。乳酸脱氢酶是肿瘤微环境中肿瘤与基质代谢唯一的联络点（Mishra et al.，2019）。

抑制LDH已成为肿瘤治疗的策略。LDHA敲除可以破坏尤文氏肉瘤的生长（Yeung et al.，2019）。肺癌小鼠模型证实，LDHA失活让肿瘤萎缩、消亡，抑制LDHA甚至能让肿瘤干细胞的存活和增殖明显受限，丙酮酸代谢去路发生显著变化，乳酸产生减少，线粒体呼吸被重新激活（Xie et al.，2014）。KCNJ11是原发性肝癌特异表达的蛋白标记，NF-kB通过LDHA介导KCNJ11表达进而促进肝癌的发展（Zhang et al.，2018）。LDH亚型在MCF-7、MDAMB-231两种乳腺癌细胞系表达不同，这种差异诱导2种肿瘤细胞不同的乳酸代谢途径和氧化能力。肿瘤细胞的LDHA、LDHB表达均高于正常细胞。除了细胞质，LDHA、LDHB均存在于线粒体（Hussien et al.，2011）。沉默MCF-7、MDA-MB-231细胞的LDHA，导致肿瘤细胞增殖受阻，氧化应激增加，线粒体介导细胞凋亡增加；皮下移植的肿瘤生长抑制（Wang et al.，2012）。抑制LDHA还会刺激线粒体呼吸、降低线粒体膜电位，从而损害肿瘤细胞在低氧中的增殖能力（Fantin et al.，2006）。正常前列腺细胞和癌细胞（PC3）都能产生高水平乳酸，线粒体均包含LDH（mLDH）。癌细胞mLDH蛋白水平与酶活力显著高于正常细胞，癌细胞mLDH的酶动力学与PH环境也不同于正常前列腺细胞（De Bari et al.，2010）。有研究提出，乳酸是肿瘤免疫逃逸的帮凶。癌细胞LDHA优先表达使乳酸分泌增加，抑制浸润性T细胞和NK细胞分泌IFN-γ等抗肿瘤细胞因子，使肿瘤可以逃脱免疫系统的监督从而疯狂生长（Brand et al.，2016）。因此，LDH高表达、高活性是肿瘤生长的重要条件。

然而，多数运动可以激活血清和骨骼肌LDH活性（李志英，1987；Leger et al.，1982），长期运动适应能提高骨骼肌LDH的活性（Ji et al.，1986；York et al.，1974）。早期的研究促成了乳酸的运动训练理论，乳酸的周转能力预示运动能力。运动激活骨骼肌LDH不仅有利于乳酸生成，也有利于乳酸清除，这对骨骼肌快速合成ATP和疲劳恢复都有积极意义。因此，很多训练方法的本质就是训练乳酸耐受力（乳酸耐受力训练）和转换能力（乳酸阈训练）。尽管骨骼肌不是肿瘤的病灶，但骨骼肌LDH活性关系乳酸的产生和清除，通过微环境影响肿瘤生长。在大鼠骨髓注射Walker256肿瘤细胞诱导癌症恶病质，力量练习增加了骨骼肌LDH蛋白含量，但没有减轻肌肉功能丧失和抑制肿瘤生长（Das et al.，2016）。如果运动激活LDH可能是帮助肿瘤生长的，运动抗肿瘤的理论支持面临崩塌。

3 线粒体乳酸代谢是碳源循环利用还是加速肿瘤增长

由于LDH存在于线粒体，哺乳动物肝脏和横纹肌的线粒体能氧化外源性乳酸生成丙酮酸（Brooks et al.，1999）。有研究认为，LDH在骨骼肌中并非线粒体酶，不能催化乳酸生成丙酮酸（Rasmussen et al.，2002）。但线粒体外的LDH在肌纤维内与线粒体是共定位或作为整体共存的。LDH很可能位于肌纤维线粒体外膜，而非线粒体基质（Elustondo et al.，2013）。LDH在线粒体中的存在和定位与组织的乳酸代谢能力有关。心肌、肝脏作为乳酸的清除器官，线粒体LDH含量丰富，有助于催化乳酸生成丙酮酸，把剩余碳源送回代谢循环。

乳酸能进入HeLa、H460肿瘤细胞的线粒体，并利用乳酸的碳源合成大量脂质。透射电镜显示LDHB位于线粒体（Chen et al.，2016）。在 MIA PaCa-2胰腺癌细胞，LDHA抑制剂GNE-140能迅速改变细胞代谢，2天后肿瘤细胞死亡。但肿瘤细胞转向利用氧化磷酸化供能对GNE-140产生抗性。氧化磷酸化抑制剂phenformin的联合使用使癌细胞对GNE-140重获敏感（Boudreau et al.，2016）。表明即使靶向LDH的治疗能切断糖酵解遏制肿瘤生长，但是乳酸进入线粒体能重启线粒体呼吸，继续维持肿瘤的能量自给。原发性肝癌研究显示，乳酸进入线粒体导致线粒体的核糖体功能损伤和氧化磷酸化缺陷。乳酸输入抑制线粒体核糖体蛋白L13的表达以及氧耗，诱导癌细胞侵润（Lee et al.，2017）。反之，沉默己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）切断葡萄糖从丙酮酸向乳酸转化，使氧化磷酸化增强，使癌细胞对metformin敏感性增加导致细胞凋亡和肿瘤抑制（DeWaal et al.，2018）。癌细胞能把正常细胞排出的乳酸导入线粒体，线粒体乳酸脱氢酶使乳酸发生氧化反应，产生NADH和细胞生长的原材料（Chen et al.，2016）。循环中的乳酸也是大多数组织和肿瘤中三羧酸循环的底物（Hui et al.，2017）。通过抑制线粒体丙酮酸转运而阻断乳酸摄取，可发挥直接的抗肿瘤和放射增敏作用（Corbet et al.，2018）。运动时骨骼肌排出的乳酸可能成为癌细胞的能源和碳源。

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