随着社会的发展、环境及人们生活方式的改变，恶性肿瘤的发病率和死亡率迅速增加，2015年美国癌症协会(ACS)公布的统计数据显示，癌症已成为人类的第一位死因，并有进一步增高的趋势[1]。人们对此已经投入了大量的财力物力，至今仍未攻破这一难关，化疗和放疗仍是晚期癌症的主要手段，其针对肿瘤细胞增殖快的特点进行盲目杀灭，非但无法保证去除所有的肿瘤细胞，还对患者身心健康造成极大伤害。近年来，针对肿瘤生长的驱动基因，如表皮细胞生长因子(EGFR)的分子靶向治疗[2]和针对肿瘤免疫逃逸信号，如程序性细胞死亡分子及其配体(PD-1，PD-L1)的抗肿瘤免疫治疗[3]取得了突破性进展，大大提高了患者生存时间和生活质量。然而，这些肿瘤治疗的毒性反应仍较大，肿瘤细胞获得性耐药仍无法避免，治疗后的复发风险仍较高[4]，仍需探索新的治疗策略。

随着生物化学及免疫学技术的发展，肿瘤抗原概念的提出及证实，治疗性肿瘤疫苗逐渐成为肿瘤治疗的热点。治疗性肿瘤疫苗旨在增强肿瘤细胞免疫原性，激发机体固有的免疫功能和抗癌能力，使机体由被动抗癌向主动抗癌转变，从而使肿瘤缩小，延长患者生存时间，增强放化疗效果。本文综述了近年来的相关研究进展，剖析治疗性肿瘤疫苗的研制策略及存在的问题，推论肿瘤疫苗的前景及其发展的方向。

1 肿瘤的免疫逃逸和免疫识别

肿瘤是一种多基因病，机体细胞在理化学因素和生物因素的作用下发生基因突变，一系列癌基因的激活和抑癌基因的失活，使正常细胞失去分化和成熟的能力，转化为具有无限增殖特性的恶性细胞，如果这些细胞不能被免疫活性细胞识别，逃脱了机体的免疫监视，即可导致肿瘤的发生。由于正常机体内近3万个基因随时都可能发生突变，因此，肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫识别是肿瘤治疗中的主要矛盾，如何促使免疫逃逸向免疫识别的转化，是今后肿瘤研究的主要课题。

近年来，由于对肿瘤免疫排斥抗原的认识以及抗原递呈和T细胞识别机制研究的突破性进展，为免疫治疗肿瘤奠定了基础。肿瘤细胞是发生了基因突变的异常细胞，具有与正常组织细胞不同的肿瘤抗原，目前，越来越多肿瘤抗原得到确定，如癌基因产物HER-2/neu，只在癌细胞和睾丸中表达的非突变蛋白(MAGE、BAGE家族)等，部分抗原具有较高免疫原性，能诱导机体产生相应的抗体和细胞毒性T细胞(CTL)反应，诱导机体对肿瘤产生排斥反应。

抗肿瘤免疫主要由CD8+CTL所介导，CTL的充分活化至少需要两个信号[5]：第一信号由抗原递呈细胞(APC)表面的主要组织相容性复合物(MHC)、抗原肽及T细胞受体“三联体”所提供；第二信号为共刺激分子(如B7分子)提供的共刺激信号。肿瘤细胞通过抗原调变减少肿瘤抗原的表达以及减少细胞表面MHC和共刺激分子的表达等机制来逃避机体的免疫识别，同时产生抑制性细胞因子，抑制机体免疫系统功能及诱导免疫细胞调亡。

因此，肿瘤疫苗的研制策略，应该始终把握如何提高肿瘤细胞的免疫原性以及如何增强机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力这两个关键问题，来促进肿瘤免疫逃逸向免疫识别转化[6]。目前，增强肿瘤细胞免疫原性的方法大体可分为两类：一是通过基因转染修饰肿瘤细胞；二是利用抗原递呈细胞递呈肿瘤抗原。增强机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力的方法，主要是利用各种手段打破自身免疫耐受，增强机体免疫应答能力。

2 治疗性肿瘤疫苗的研制策略

2.1 基于肿瘤细胞的肿瘤疫苗肿瘤细胞具有无限增殖能力，浸润破坏周围正常组织并发生远处转移，危害身体健康，但任何事物均有两面性，肿瘤细胞也可“变害为利”。采用肿瘤自身细胞作为疫苗基础，利用分子克隆技术，将MHC、B7及细胞因子等基因序列靶向导入肿瘤细胞，使肿瘤细胞丧失恶性表型，同时在细胞表面大量表达MHC及B7等免疫分子，使肿瘤细胞免疫原性大大增强，回输体内即可通过“旁细胞效应”杀伤机体肿瘤细胞，动物试验及临床应用均取得了成功，尤以白介素-2(IL-2)和粒-单集落刺激因子(GM-CSF)单独或联合应用效果突出[7-8]。一项研究[9]评估了GM-CSF为佐剂的HER2/neu疫苗治疗乳腺癌切除术后患者的预后情况，结果显示，术后20个月疫苗治疗组较对照组复发率显著降低，且毒性作用较低。

双特异抗体(Bi-mAb)能与两种抗原结合，用其修饰肿瘤细胞，也可提高肿瘤细胞免疫原性。Bi-mAb一端与肿瘤细胞上的抗原结合，另一端与T细胞表面的免疫分子结合，因其所结合的抗原是特异性的，不会再与体内的其他自身抗原结合。这样，肿瘤细胞便被“拉近”T细胞，不但可以直接提供共刺激信号，而且使两种细胞的其他分子更易靠近结合，发挥增强的共刺激作用[10]。

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